一，围绕脑卒中、肿瘤等重大恶性疾病开展系统性研究，推动创新药物发现
(1) 从中药红景天中发现和研发治疗急性缺血性脑卒中的1类新药SHPL-49的研究进入临床I期
基地林国强院士团队与上海和黄药业有限公司合作研究发现，全新结构的红景天苷衍生物SHPL-49对急性缺血性脑卒中具有神经保护作用。林国强院士团队张建革教授课题组采用大鼠pMCAO及tMCAO模型，发现SHPL-49可以显著降低大鼠脑梗死体积，提高神经功能评分，对大鼠急性脑缺血损伤具有保护作用；水迷宫以及转棒仪实验发现SHPL-49能够改善pMCAO模型大鼠的神经功能损伤，修复神经认知和运动功能障碍，增强学习记忆功能。体外实验发现SHPL-49通过对造成缺血级联反应的兴奋性氨基酸毒性、氧化应激损伤、炎症反应等多通路的调控，发挥神经保护作用。该注射液已于2021年10月获中美临床试验许可。该研究为开发安全、有效的抗脑卒中的神经保护剂提供新思路。
(2) 肺癌EGFR耐药靶点ARK1B1抑制剂的发现及药理作用
EGFR-TKI耐药是当下肺癌靶向治疗面临的最重要科学挑战之一。基地陈红专教授与上海交通大学医学院药理学与化学生物学系朱亮研究员团队合作，运用多组学整合分析手段，结合药理学和临床数据分析，发现驱动EGFR-TKI（包括第三代奥希替尼）耐药的新机制，并确定其关键靶点醛糖还原酶AKR1B1，选择性AKR1B1抑制剂依帕司他具有克服耐药产生的疗效。成果发表于国际顶尖杂志科学.转化医学Sci Transl Med (IF 17.9, 2021）。该杂志同期配发编者按，强调治疗糖尿病神经病变的上市药物依帕司他具有克服肺癌靶向治疗耐药的应用前景。Clarivate BioWord Science 专题采访报道。这是本中心在靶向肺癌代谢重编程的药理学研究领域新进展。前期与合作团队发现别构调节磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）抑制非小细胞肺癌的新途径Cell Metabol (IF 22.4, 2019），2021年具有自主知识产权的PGAM1别构调节新药实现重大成果转让。
(3) 抗肿瘤中药小分子作用靶点和化学生物学研究
中医药理论现代科学内涵的阐释，离不开中药作用靶点及通路的研究。基地陈红专教授，栾鑫研究员开展合作，运用多学科交叉技术手段，构建了完善的中药小分子药物作用靶点筛选和验证平台，通过药物亲和反应靶点稳定性技术和蛋白质谱检测、细胞热转移分析技术、微量热泳动、分子对接及定点突变等前沿技术确证中药鸦胆子的活性成分鸦胆子苦素D（Bruceine D，BD）的直接作用靶点ICAT，并阐明BD靶向ICAT阻断其与β-catenin相互作用，从而抑制HIF-1α及其下游糖酵解相关蛋白的表达进而抑制肝癌细胞葡萄糖代谢的作用机制，研究成果发表于药学知名期刊APSB（IF 11.4, 2021）。与此同时围绕抗肿瘤新靶标发现方向在肿瘤领域权威期刊Trends Cancer（IF 14.2, 2020），Trends Mol Med（IF 11.9, 2020），Theranostics（IF 11.5，2020，2021）等发表多篇重要论述。
(4) 蜂毒肽衍生物介导溶瘤免疫机制研究取得进展
基地陈红专教授，栾鑫研究员合作发现天然蜂毒溶瘤肽（Anoplin）具有激活机体抗肿瘤免疫的潜力。为进一步克服天然多肽药物成药性不足的局限性，采用构象锁定技术成功设计合成蜂毒肽Anoplin的系列衍生物，深入开展其体内、外溶瘤作用评价，并阐明蜂毒溶瘤肽诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡，继而激活CD8+ T细胞介导的黑色素瘤的溶瘤免疫作用新机制。本研究为构象锁定技术在天然来源多肽药物开发中的创新应用及溶瘤免疫疗法在黑色素瘤中的应用提供重要前期数据。研究成果作为封面文章发表于权威期刊J Med Chem（IF 7.4，2021）。同时受邀在天然产物国际顶级期刊Nat Pro. Rep（IF 13.4，2021）发表封面亮点论述，系统介绍天然多肽药物的巨大转化前景和研究方向。
(5) 揭示脱氢异构酶FabX催化合成幽门螺杆菌不饱和脂肪酸化学生物学机制
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori ，HP）是寄生于人类胃幽门部位的常见细菌病原体，其长期感染易诱发慢性胃炎、胃溃疡甚至胃癌，是全球感染人数最多且潜在致癌危害最大的致病菌之一。目前临床上对HP的根除治疗主要依赖多联抗生素疗法，然而多联抗生素的长期使用容易造成肠道菌群失调，引发其他病症，同时还导致了HP耐药性逐步增强，根除率逐年降低。因此，研究HP化学生物学调控新机制和发展新抗HP新药具有重要科学意义和转化价值。基地陈红专教授与上海交通大学医学院张良研究员，南京医科大学毕洪凯教授及伊利诺伊大学Jonh E. Cornan教授合作，阐明了HP特有的脂肪酸脱氢异构酶FabX对饱和脂肪酰ACP底物的选择性识别和催化调控的化学生物学机制，明确了HP不饱和脂肪酸合成与分泌ROS腐蚀胃黏膜病理功能之间的密切关联，为抗HP创新药物研发提供了科学依据。该项研究发表于Nat Commun（IF 14.9，2021）。
(6) 强选择性hCES2A抑制剂茚酮-查尔酮衍生物的设计、合成和生物学评价
人羧酸酯酶2(hCES2A)是分布在小肠内的主要丝氨酸水解酶之一，在含酯药物的水解过程中起着至关重要的作用。越来越多的证据表明，hCES2A抑制剂治疗可以调节一些重要的hCES2A底物药物的药代动力学和毒理学特征。基地葛广波研究员团队设计并合成了系列茚酮-查尔酮衍生物，以寻找高效、高选择性的hCES2A抑制剂。抑制试验表明，大多数茚酮-查尔酮衍生物表现出强至中等的hCES2A抑制活性。结构-hCES2A抑制活性关系研究表明，在C4‘位点引入一个羟基和在C6位点引入一个N-烷基有利于hCES2A的抑制。特别是B7(一种N-烷基化的1-茚酮化合物)对hCES2A表现出最强的抑制作用和良好的特异性(该药物不能抑制其他人类酯酶，包括hCES1A和丁酰胆碱酯酶)。抑制动力学分析表明，B7以混合抑制方式有效抑制hCES2A介导的FD水解，计算Ki值为0.068mM。此外，B7能够抑制活细胞内的hCES2A，并表现出良好的代谢稳定性。综上所述，我们的研究结果表明，茚酮-查尔酮衍生物是开发hCES2A抑制剂的良好选择，而B7是开发新的抗腹泻药物以改善伊立替康诱导的肠道毒性的良好候选药物，研究成果发表在Eur J Med Chem（IF 6.5，2021）。
二，发挥中医药抗疫独特优势，助力抗疫防控保卫战
(1) 中药治疗新型冠状病毒肺炎的药理学研究取得系列成果，荣获2020年度上海药学科技奖一等奖及2021年度上海产学研奖
基地林国强院士，陈红专教授，葛广波研究员，陈莉莉研究员，张建革研究员等开展合作，围绕防治新冠肺炎中药小分子的发现及作用机制方面开展系统性工作，承担国家重点研发计划“新冠肺炎应急项目”，上海市自然科学基金等项目多项。团队通过系统药理学方法研究了清肺排毒汤治疗新冠肺炎的作用机制，为清肺排毒汤如何治疗新冠肺炎提供了实验支撑，加深对清肺排毒汤的理解，促进该方剂在抗击新冠肺炎中的更多应用，也为以清肺排毒汤为代表的中药方剂的系统性分析提供了有益思路。同时，围绕疫情期间中药临床试验科学规范与监管方面提出专家建议，系统总结中医药防治新冠肺炎科学内涵，并与国际同行分享中国方案Acta Pharm Sin B (IF 11.4，2020）。成功建立抗病毒药物高通量筛选平台，发现中药有效成分甘草酸等具有抑制S蛋白与ACE2结合的抗病毒新机制，并先后发现甘草酸、伪麻黄碱等活性成分的抗病毒药理作用机制，研究成果陆续发表至Int J Biol Macromol（IF 6.9，2021），Phytother Res（IF 5.8，2021），Biochem Pharmacol （IF 5.8，2021），Phytomedicine （IF 5.3，2021），Front Chem（IF 5.2，2021）等，申请相关发明专利2项，并获上海市药学会2020年度上海药学科技一等奖及2021年度上海产学研奖。
(2) 抗疫中药-化学相互作用研究进展
抗疫中药在临床上通常会和抗病毒类化药联用共同用于新冠肺炎的治疗，但业界还不知道上述抗疫中药是否会通过抑制药物代谢酶进而引发中药-药物相互作用研究。因此有必要开展抗疫中药对人体关键药物代谢酶的抑制/调控作用，进而评估其引发代谢性药物相互作用的潜在风险，并为临床新冠患者临床用药提供科学指导。基地葛广波研究员团队以人肝微粒体为酶源，借助细胞色素P450酶的特异性底物细致评价了两种抗疫中药（清肺排毒汤，荆银颗粒）对人体8种P450酶的抑制效应，发现清肺排毒汤和荆银颗粒对8种细胞色素P450酶显现了不同程度的抑制作用。尤其是清肺排毒汤、荆银颗粒可剂量依赖性地灭活CYP2C19和CYP3A（以CYP3A为主）。考虑到CYP3A是人体最重要的药物代谢酶，灭活CYP3A极有可能影响CYP3A底物药物的体内代谢。该团队进一步对清肺排毒汤和荆银颗粒各组成药材对CYP3A的抑制效应进行了细致研究，发现麻黄可强效抑制CYP3A但该抑制类型属于可逆抑制；而枳实，射干，生姜，桂枝可时间依赖性地灭活CYP3A，表明这些中药中含有可灭活CYP3A的化学成分。进一步研究表明麻黄中非生物碱部位可强效抑制CYP3A，而枳实的多甲氧基黄酮、甘草中的查尔酮类化合物可时间依赖性抑制CYP3A。相关工作已发表在药理学和毒理学Q1区学术刊物Food Chem Toxicol （IF 6.0, 2021）和Acta Pharmacol Sin（IF 6.1 2021）。
(3) 与临床合作可明显改善COVID-19重症患者血氧饱和度的方法
基地刘三宏研究员与首都医科大学附属北京世纪坛医院薛新颖主任、清华大学附属北京清华长庚医院重症医学科周华主任合作，在国际危重症学权威期刊Intensive Care Medicine（IF 17.44， 2021）发表“Efficacy of early prone position for COVID-19 patients with severe hypoxia: a single-center prospective cohort study“论文，发现实施俯卧位可明显改善COVID-19患者的血氧饱和度，提高COVID-19患者的生存率，为在有限条件下尽可能阻止重型向危重型转变提供了一个简易可行的方案。
三，开发系列有机合成新方法，推动天然分子合成修饰
(1) 钯催化的功能性联烯的高效合成
联烯结构具有特殊的正交累积π烯结构，广泛存在于天然分子、药物和材料分子中。同时，也作为合成砌块，容易实现多样的化学转化，快速构建较为复杂的分子结构。如何实现联烯的精准高效的构筑新方法，除了在已有的反应机制下，发展更为高效的不对称反应体系外，新的反应机制的发现和应用将会带来全新不对称合成策略。林国强/冯陈国研究团队，首次实现非常规的有机钯烯基位β-氢消除，发展了新的模块化合成多芳基取代联烯的方法。合成的联烯结构发现具有聚集诱导发光（AIE）效应，是新一类具有这一属性的分子结构，具有很好的作为荧光探针的潜在应用价值。研究工作在Nat Commun（IF 14.9，2021）发表。
(2) 铑催化含有环己二烯酮的1,6-二烯的不对称还原环化反应取得进展
基地林国强院士团队田平研究员与浙江大学洪鑫教授课题组合作首次实现铑催化的环己二烯酮连接的α, β-不饱和化合物的不对称还原β-环化，其涉及罕见的反迈克尔/迈克尔串联过程。反应经历铑、硅氢与α,β-不饱和烯烃的区域选择性加成（反迈克尔加成）和环张力控制的迈克尔加成两步串联历程，可以以良好的产率（高达97%的产率）、优异的非对映选择性（>20:1 dr）和对映选择性（>99% ee）获得顺式-氢化苯并呋喃、顺式-氢化吲哚和顺式-氢化茚等光学纯的环状化合物。产物的几种简单的转化阐明这种新型环化反应在的合成中具有潜在应用价值。利用DFT计算，从理论层面详细阐明反应区域选择性、对映选择性和非对映选择性控制的内在机制。研究成果于2021年6月发表于ACS Catal（IF 13.0，2021）。